Cereb Cortex︱李昌琪课题组揭示轻强度运动促进小鼠线索性恐惧记忆消的作用和机制

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撰文︱李嵩箕

责编︱王思珍

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指个体在经历一系列创伤性事件如自然灾害、战争、恐怖暴力等引起的一组有特征性和持续存在的症状群，其临床表现以反复发生闯入性的创伤性体验重现为特征，并伴有情绪的易激惹和回避行为。PTSD的发病机制仍不清楚，一般认为恐惧记忆调节障碍是PTSD发生的基本病因，主要表现在恐惧记忆增强、恐惧记忆消退出现障碍[1,2]。暴露疗法是目前临床上治疗PTSD的常用方法。临床观察发现早期暴露治疗可减轻近期创伤性恐惧记忆，但对远期恐惧记忆消退效果不显著。因此探讨其发生的神经机制，寻找促进远期恐惧记忆消退的方法，具有很高的科学价值和临床意义。

体育锻炼在促进人类健康中扮演十分重要的角色，有研究发现健康成年人的10分钟的踏板运动、瑜伽或者太极拳等轻强度运动能够增强海马齿状回/CA3和皮质之间的联系，增强的脑区联系可以提高记忆力和识别能力[3]。恐惧记忆的消退是一种新的学习记忆。然而，轻强度运动是否能改善啮齿类动物线索性恐惧记忆的消退尚不清楚。

2022年5月3日，来自中南大学基础医学院人体解剖学与神经生物学系的李昌琪教授团队在Cerebral cortex上发表了题为“Infralimbic YTHDF1 is necessary for the beneficial effects of acute mild exercise on auditory fear extinction retention”的研究论文，发现轻强度运动可以促进小鼠线索性恐惧记忆的消退，其机制与内侧前额叶边缘下区YTHDF1调控NR2B和GluR1的表达以及锥体神经元树突重塑有关。李嵩箕为该论文的第一作者，李昌琪教授为该论文的通讯作者。

作者首先建立了小鼠轻强度运动模式，然后按图1模式作者观察了小鼠线索性恐惧记忆消退训练前不同时间点的轻强度运动对恐惧记忆消退的影响。结果发现在消退训练前1小时或2小时的轻强度运动能够显著促进小鼠近期线索性恐惧记忆的消退，而在消退训练前2小时的轻强度运动能够显著促进小鼠远期线索性恐惧记忆的消退（图2）。这表明轻强度运动能够促进小鼠线索性恐惧记忆的消退，且具有时间窗效应。

图1 消退训练前不同时间点的轻强度运动对小鼠线索性恐惧记忆消退影响的模式图

（图源：Li SJ, et al., Cereb cortex, 2022）

图2 消退训练前不同时间点的轻强度运动对小鼠线索性恐惧记忆消退的影响

（图源：Li SJ, et al., Cereb cortex, 2022）

接下来，作者通过RT-qPCR、WB等方法发现轻强度运动后2小时小鼠内侧前额叶皮层YTHDF1的表达显著升高，而海马脑区无改变（图3）。此外，作者发现轻强度运动结合消退训练能够增加小鼠内侧前额叶皮层NR2B和GluR1的表达（图3）。

图3 轻强度运动后不同时间点小鼠内侧前额叶皮层和海马脑区YTHDF1与突触相关蛋白的表达

（图源：Li SJ, et al., Cereb cortex, 2022）

为了明确轻强度运动上调的YTHDF1促进小鼠线索性恐惧记忆消退的机制，作者分别在小鼠线索性恐惧条件化后进行脑立体定位注射YTHDF1的干扰病毒和干扰对照病毒至小鼠双侧边缘前区（prelimbic cortex，PL）或边缘下区（infralimbic cortex，IL）。条件化28天后进行Massed消退训练和消退记忆的检测。结果表明：和干扰对照相比，PL区干扰YTHDF1不影响小鼠远期线索性恐惧记忆的消退学习，也不影响小鼠远期线索性消退记忆的保留（图4）。而IL区干扰YTHDF1虽不影响小鼠远期线索性恐惧记忆的消退学习，但却可以显著阻断轻强度运动对小鼠远期线索性恐惧记忆消退的促进作用（图4）。

图4 小鼠内侧前额叶皮层边缘前区和边缘下区YTHDF1干扰在轻强度运动促进小鼠线索性恐惧记忆消退中的作用

（图源：Li SJ, et al., Cereb cortex, 2022）

进一步作者发现干扰内侧前额叶皮层IL区YTHDF1能够显著降低运动组小鼠NR2B和GluR1的表达，同时也能够显著降低运动组小鼠第2/3层和第5层锥体神经元顶树突和基树突的分支与树突棘的密度（图5）。

图5 YTHDF1干扰对运动组小鼠内侧前额叶皮层边缘下区NR2B和GluR1以及锥体神经元树突重塑的影响

（图源：Li SJ, et al., Cereb cortex, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究结合巴甫洛夫恐惧条件化模型、分子生物学、形态学等实验方法，发现在消退训练前的特定时间进行轻强度运动可以显著促进小鼠线索性恐惧记忆的消退。其机制与内侧前额叶皮质IL区YTHDF1的表达增加，进而影响了与恐惧记忆消退相关的突触可塑性相关蛋白与神经元结构可塑性改变有关。

当然，该论文缺乏电生理等功能上的证据，同时轻强度运动促进小鼠线索性恐惧记忆消退后对恐惧记忆自发恢复有无影响也有待进一步观察。

总之，该研究提示轻强度运动可作为一种新的治疗PTSD的策略，YTHDF1能够作为一种治疗创伤后应激障碍的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhac174 

该论文通讯作者为中南大学基础医学院人体解剖学与神经生物学系李昌琪教授，李嵩箕博士为该论文第一作者。上述研究工作得到国家自然科学基金项目（81471372）、湖南省自然基金（2019JJ40369, 2018JJ3635）、湖南省研究生科研创新项目（CX20190141）和中南大学研究生自由探索项目（2019zzts085）的资助。

李嵩箕（第二排右三），李昌琪教授（第一排右一）。

（照片提供自中南大学基础医学院人体解剖学与神经生物学系李昌琪课题组）

李昌琪，教授，博导，研究方向为精神行为异常（抑郁、药物成瘾、创伤后应激障碍）的神经生物学机制，以通讯作者或第一作者在《Cerebral Cortex》《Brain, Behavior, and Immunity》《Neuropsychopharmacology》等国际著名杂志上发表SCI论文50余篇。

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[1] Herringa RJ. Trauma, PTSD, and the Developing Brain. Curr Psychiatry Rep. 2017.19(10):69.

[2] Kalin NH. Trauma, Resilience, Anxiety Disorders, and PTSD. Am J Psychiatry. 2021. 178(2):103-105.

[3] Suwabe K, Byun K, Hyodo K, Reagh ZM, Roberts JM, Matsushita A, Saotome K, Ochi G, Fukuie T, Suzuki K, Sankai Y, Yassa MA, Soya H. Rapid stimulation of human dentate gyrus function with acute mild exercise. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. 115(41):10487-10492.

制版︱王思珍

本文完